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Etiqueta: ACCOLATE - tableta zafirlukast, película de recubrimiento NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en las drogas de acondicionamiento exterior. Código (s) hrefNDC: 53808-0203-1 Packager: Estado de Florida farmacia central DOH Esta es una etiqueta de reenvasado. Código fuente (s) NDC: desde 0310 hasta 0402 Categoría: UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS HUMANO DE LA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado de Marketing: solicitud de nuevo fármaco Información de la etiqueta de Drogas Updated 18 de mayo de de 2010 De usted es un consumidor o paciente visite la versión. El zafirlukast es un sintético, antagonista selectivo del receptor de leucotrienos péptido (LTRA), con el nombre químico 4- (5-ciclopentiloxi-carbonilamino-1-metil-indol-3-ilmetil) -3-metoxi-N-o-tolylsulfonylbenzamide. El peso molecular de zafirlukast es 575,7 y la fórmula estructural es: La fórmula empírica es: C 31 H 33 N 3 O 6 S zafirlukast, una multa pálido a blanco polvo amorfo de color amarillo, es prácticamente insoluble en agua. Es ligeramente soluble en metanol y libremente soluble en tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, y acetona. ACCOLATE se suministra como 10 y 20 mg comprimidos para administración oral. Ingredientes inactivos: Comprimidos recubiertos con película que contienen croscarmelosa sódica, lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona, hipromelosa, y dióxido de titanio. Mecanismo de acción: El zafirlukast es un antagonista del receptor selectivo y competitivo de leucotrieno D 4 y E 4 (LTD 4 y LTE 4), los componentes de la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRSA). la producción de cisteinil leucotrieno y la ocupación del receptor se han correlacionado con la patofisiología del asma, incluyendo edema de la vía aérea, la constricción del músculo liso, y la actividad celular alterada asociada con el proceso inflamatorio, que contribuyen a los signos y síntomas de asma. Los pacientes con asma se encontraron en un estudio para ser 25-100 veces más sensibles a la actividad de bronchoconstricting LTD 4 inhalado que los sujetos no asmáticos. Los estudios in vitro demostraron que zafirlukast antagoniza la actividad contráctil de tres leucotrienos (LTC 4. LTD 4 y LTE 4) en la realización de músculo liso bronquial de los animales de laboratorio y seres humanos. Zafirlukast impidió intradérmica LTD 4-inducida por los aumentos en la permeabilidad vascular cutánea e inhibido por inhalación LTD 4-inducida afluencia de eosinófilos en los pulmones de los animales. estudios de exposición por inhalación de ovejas sensibilizados mostraron que zafirlukast suprime las respuestas de las vías al antígeno esto incluía tanto la respuesta de fase temprana y la tardía y la hiperreactividad no específica. En los seres humanos, zafirlukast inhibió la broncoconstricción causada por varios tipos de desafíos inhalatorios. El tratamiento previo con dosis orales únicas de zafirlukast inhibió la broncoconstricción causada por el dióxido de azufre y aire frío en los pacientes con asma. El tratamiento previo con dosis únicas de zafirlukast atenúa la reacción de fase temprana y la tardía causada por la inhalación de diversos antígenos, tales como hierbas, la caspa de gato, la ambrosía, y los antígenos mixtos en los pacientes con asma. Zafirlukast también atenuó el aumento de la hiperreactividad bronquial a la histamina inhalada que siguió a la exposición al alérgeno inhalado. Farmacocinética clínica y biodisponibilidad: Absorción El zafirlukast rápidamente se absorbe después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan por lo general 3 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de zafirlukast es desconocida. En dos estudios separados, uno usando un alto contenido de grasa y la otra comida al alto contenido en proteínas, la administración de zafirlukast con los alimentos reduce la biodisponibilidad media en aproximadamente 40. Distribución El zafirlukast es más de 99 a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. El grado de unión es independiente de la concentración en el intervalo clínicamente relevante. El volumen de estado estacionario aparente de distribución (Vss / F) es de aproximadamente 70 L, lo que sugiere la distribución moderada en los tejidos. Los estudios realizados en ratas usando zafirlukast radiomarcado indican una distribución mínima través de la barrera hematoencefálica. Metabolismo El zafirlukast se metaboliza ampliamente. Los productos metabólicos más comunes son hidroxilados metabolitos que se excretan en las heces. Los metabolitos de zafirlukast identificados en plasma son al menos 90 veces menos potentes que los antagonistas del receptor de LTD 4 que zafirlukast en un estándar en el ensayo in vitro de la actividad. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que los metabolitos hidroxilados de zafirlukast excretada en las heces se forman a través de la vía P450 2C9 (CYP2C9) citocromo. Estudios adicionales in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos muestran que zafirlukast inhibe CYP3A4 y CYP2C9 las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones cercanas a las concentraciones plasmáticas totales obtenidos clínicamente (ver Interacciones con otros medicamentos). Excreción La depuración oral aparente (CL / F) de zafirlukast es de aproximadamente 20 l / h. Los estudios realizados en ratas y perros sugieren que la excreción biliar es la principal vía de excreción. Después de la administración oral de zafirlukast radiomarcado a los voluntarios, las cuentas de excreción urinaria de aproximadamente 10 de la dosis y el resto se excreta en las heces. El zafirlukast no se detecta en la orina. En el estudio de bioequivalencia fundamental, la media vida media terminal de zafirlukast es de aproximadamente 10 horas en ambos sujetos adultos sanos y en pacientes con asma. En otros estudios, el plasma media de la semivida de zafirlukast varió de aproximadamente 8 a 16 horas, tanto en sujetos normales y pacientes con asma. La farmacocinética de zafirlukast son aproximadamente lineal en el intervalo de 5 mg a 80 mg. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de zafirlukast son proporcionales a la dosis y predecible a partir de los datos farmacocinéticos de dosis única. La acumulación de zafirlukast en el plasma después de la dosificación dos veces al día es de aproximadamente 45. Los parámetros farmacocinéticos de zafirlukast 20 mg administrados en una sola dosis de 36 voluntarios varones se muestran en el cuadro siguiente. La media (coeficiente de variación) de los parámetros farmacocinéticos tras zafirlukast única de 20mg administración de una dosis oral a voluntarios varones (n36) mediana y rango poblaciones especiales Género: La farmacocinética de zafirlukast son similares en hombres y mujeres. aclaramiento oral aparente ajustado al peso no difiere debido al género. Raza: No se han observado diferencias en la farmacocinética de zafirlukast por motivos de raza. Ancianos: El aclaramiento oral aparente de zafirlukast disminuye con la edad. En pacientes mayores de 65 años de edad, hay un aproximadamente 2-3 veces mayor Cmax y AUC en comparación con los pacientes adultos jóvenes. Niños: tras la administración de una dosis única de 20 mg de zafirlukast a 20 niños y niñas entre 7 y 11 años de edad, y en un segundo estudio, a 29 niños y niñas entre 5 y 6 años de edad, se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos : los niños de 5-6 años promedio (coeficiente de variación) Peso sin ajustar aclaramiento aparente fue de 11,4 l / h (42) en los niños de 7-11 años de edad y 9,2 L / h (37) en los 5-6 años de edad, los niños, lo que resultó en mayores exposiciones sistémicas del fármaco que el obtenido en los adultos, por una dosis idéntica. Para mantener los niveles de exposición similares en niños que en adultos, una dosis de 10 mg dos veces al día se recomienda en niños de 5-11 años de edad (véase Dosis y vía de administración). El zafirlukast disposición se mantuvo sin cambios después de múltiples dosis (20 mg dos veces al día) en los niños y el grado de acumulación en el plasma fue similar a la observada en adultos. Insuficiencia hepática: En un estudio de pacientes con insuficiencia hepática (cirrosis comprobada por biopsia), hubo una reducción del aclaramiento de zafirlukast que resulta en un 50-60 mayor Cmax y AUC en comparación con sujetos normales. Insuficiencia renal: Basado en una comparación de un estudio cruzado, no hay diferencias claras en la farmacocinética de zafirlukast entre los pacientes con insuficiencia renal, y sujetos normales. Interacciones medicamentosas: Los siguientes estudios de interacción se han realizado con zafirlukast (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). La coadministración de dosis múltiples de zafirlukast (160 mg / día) al estado de equilibrio con una sola dosis 25 mg de warfarina (un sustrato de la CYP2C9) resultó en un aumento significativo en la AUC media (63) y la vida media (36) de S-warfarina. El tiempo de protrombina media aumentó aproximadamente 35. La farmacocinética de zafirlukast no se vieron afectados por la coadministración con warfarina. La coadministración de zafirlukast (80 mg / día) en el estado estacionario con una sola dosis de una preparación de teofilina líquido (6 mg / kg) en 13 pacientes asmáticos, 18 a 44 años de edad, resultó en una disminución concentraciones plasmáticas medias de zafirlukast en aproximadamente 30, pero no se observó ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de teofilina. La coadministración de zafirlukast (20 mg / día) o placebo en el estado estacionario con una dosis única de la preparación de teofilina de liberación sostenida (16 mg / kg) en 16 niños y niñas sanos (6 a 11 años de edad) no dio lugar a diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de la teofilina. La coadministración de zafirlukast en dosis de 40 mg dos veces al día en un solo ciego, de grupos paralelos, estudio de 3 semanas de duración en 39 mujeres sanas que toman anticonceptivos orales, consiguió ningún efecto significativo en las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol o eficacia anticonceptiva. La coadministración de zafirlukast (40 mg / día) con aspirina (650 mg cuatro veces al día) produjo un aumento de las concentraciones medias en plasma de zafirlukast en aproximadamente 45. La administración conjunta de una dosis única de zafirlukast (40 mg) con eritromicina (500 mg tres veces al día durante 5 días) a estado de equilibrio en 11 pacientes asmáticos resultó en una disminución de las concentraciones plasmáticas de zafirlukast por aproximadamente 40 significar debido a una disminución en la biodisponibilidad zafirlukast. Estudios clínicos: Tres estadounidenses doble ciego, ensayos aleatorios, controlados con placebo de 13 semanas clínicos en 1380 los adultos y niños de 12 años de edad y mayores con insuficiencia renal leve a moderada asma demostró que ACCOLATE mejoró los síntomas de asma durante el día, despertares nocturnos, mañanas con síntomas de asma, rescate beta 2 agonista de uso, FEV 1 y la tasa de flujo espiratorio pico de la mañana. En estos estudios, los pacientes tenían un FEV 1 basal medio de aproximadamente 75 del predicho normal y una media de beta-agonista de la línea de base 2, el requisito de aproximadamente 4-5 inhalaciones de albuterol por día. Los resultados de la más grande de los ensayos se muestran en la siguiente tabla. La media de cambio desde el inicio al final del estudio P0.05 Point, en comparación con el placebo en un segundo y más pequeño estudio, el efecto de ACCOLATE en la mayoría de los parámetros de eficacia fue comparable a la de control activo (inhala el cromoglicato de sodio 1,600 mcg cuatro veces al día) y superior a el placebo en el punto final para la disminución de rescate beta 2 agonista de uso (figura siguiente). En estos ensayos, la mejora en los síntomas del asma se produjo una semana después de iniciar el tratamiento con ACCOLATE. El papel de ACCOLATE en el tratamiento de los pacientes con asma más grave, los pacientes que reciben terapia antiasmática que no sea como sea necesario, beta 2-agonistas inhalados, o como un agente economizador de corticosteroides orales o inhalados queda completamente caracterizado. ACCOLATE está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma en adultos y niños de 5 años de edad y mayores. ACCOLATE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al zafirlukast o cualquiera de sus ingredientes inactivos. Hepatotoxicidad: Los casos de insuficiencia hepática en peligro la vida han sido reportados en pacientes tratados con ACCOLATE. Casos de daño hepático sin otra causa atribuible se ha informado de vigilancia post-comercialización de reacciones adversas de los pacientes que han recibido la dosis recomendada de ACCOLATE (40 mg / día). En la mayoría, pero no todos los informes posteriores a la comercialización, los síntomas de los pacientes disminuyeron y las enzimas hepáticas volvieron a la normalidad o casi normal después de suspender ACCOLATE. En casos raros, los pacientes han presentado ya sea con hepatitis fulminante o progresado a insuficiencia hepática, el trasplante de hígado y la muerte. En casos posteriores a la comercialización extremadamente raros, no se reportaron síntomas o signos clínicos sugestivos de disfunción hepática preceder a las últimas observaciones. Los médicos pueden considerar el valor de las pruebas de la función hepática. La prueba periódica de transaminasas en suero no ha demostrado prevenir lesiones graves, pero en general se cree que la detección temprana de la lesión hepática inducida por fármacos, junto con la retirada inmediata del fármaco sospechoso aumenta la probabilidad de recuperación. Los pacientes deben ser advertidos de estar alerta para detectar signos y síntomas de disfunción hepática (por ejemplo, cuadrante superior derecho dolor abdominal, náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia, síntomas similares a la gripe, y anorexia) y ponerse en contacto con su médico inmediatamente si se presentan . evaluación clínica continua de los pacientes debe regir las intervenciones médicas, incluyendo las evaluaciones de diagnóstico y tratamiento. Si se sospecha de disfunción hepática en base a signos clínicos o síntomas (por ejemplo, dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia, síntomas similares a la gripe, anorexia y agrandamiento del hígado), ACCOLATE debe interrumpirse. pruebas de función hepática, en particular ALT en suero, se deben medir inmediatamente y el paciente manejados en consecuencia. Si las pruebas de función hepática son consistentes con disfunción hepática, terapia ACCOLATE no debe reanudarse. Los pacientes en quienes ACCOLATE fue retirado a causa de la disfunción hepática, donde se identifica no debe ser re-expuestos a ACCOLATE ninguna otra causa atribuible (ver PRECAUCIONES, Información para pacientes y REACCIONES ADVERSAS). Broncoespasmo: ACCOLATE no está indicado para su uso en la reducción del broncoespasmo en los ataques agudos de asma, incluyendo el estado asmático. La terapia con ACCOLATE puede continuarse durante las exacerbaciones agudas del asma. Administración concomitante Warfarina: La administración conjunta de zafirlukast con warfarina da lugar a un aumento clínicamente significativo en el tiempo de protrombina (TP). Los pacientes en tratamiento anticoagulante warfarina oral y ACCOLATE deben tener sus tiempos de protrombina monitoreados de cerca y la dosis de anticoagulante ajustarán en consecuencia (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). Información para los pacientes: Los pacientes deben ser informados de que un efecto secundario poco común de ACCOLATE es la disfunción hepática, y ponerse en contacto con su médico inmediatamente si experimentan síntomas de disfunción hepática (por ejemplo cuadrante superior derecho dolor abdominal, náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia. , síntomas similares a la gripe, y anorexia). insuficiencia hepática que produzca el trasplante de hígado y la muerte se ha producido en los pacientes que toman zafirlukast (ver Advertencias, hepatotoxicidad y reacciones adversas). ACCOLATE está indicado para el tratamiento crónico del asma y debe tomarse en forma regular según lo prescrito, incluso durante los períodos libres de síntomas. ACCOLATE no es un broncodilatador y no debe utilizarse para el tratamiento de episodios agudos de asma. Los pacientes que reciben ACCOLATE deben ser instruidos para no disminuir la dosis o dejar de tomar cualquier otro medicamento antiasmáticos sin las instrucciones de un médico. Los pacientes deben ser instruidos para notificar a su médico si los eventos neuropsiquiátricos ocurren durante el uso de ACCOLATE (ver Precauciones, eventos neuropsiquiátricos). Las mujeres que están en periodo de lactancia deben ser instruidos para no tomar ACCOLATE (ver Precauciones, las madres lactantes). la medicación antiasmática alternativa debe ser considerada en estos pacientes. La biodisponibilidad de ACCOLATE puede disminuir cuando se toma con alimentos. Los pacientes deben ser instruidos para tomar ACCOLATE al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Condiciones eosinofílica: En casos raros, los pacientes en tratamiento ACCOLATE pueden presentar eosinofilia sistémica, neumonía eosinofílica, o las características clínicas de vasculitis consistente con el síndrome de Churg-Strauss, una condición que a menudo se trata con terapia con esteroides sistémicos. Estos eventos generalmente, pero no siempre, se han asociado con la reducción de la terapia de esteroides orales. Los médicos deben estar alerta a la eosinofilia, erupción vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y / o neuropatía presentando en sus pacientes. Una asociación causal entre ACCOLATE y estas condiciones subyacentes no se ha establecido (ver Reacciones adversas). Eventos neuropsiquiátricos: eventos neuropsiquiátricos han sido reportados en adultos, adolescentes y pacientes pediátricos que toman ACCOLATE. informes posteriores a la comercialización con ACCOLATE son el insomnio y la depresión. Los datos clínicos de algunos informes posteriores a la comercialización que implican ACCOLATE parecen consistentes con un efecto inducido por fármacos. Los pacientes y los médicos deben estar alerta para eventos neuropsiquiátricos. Los pacientes deben ser instruidos para informar sus médicos si ocurren estos cambios. Los médicos deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento continuo con ACCOLATE si tales eventos ocurren (ver Reacciones Adversas). Interacción con otros medicamentos: En un estudio de interacción fármaco en 16 voluntarios varones sanos, la coadministración de dosis múltiples de zafirlukast (160 mg / día) hasta el estado estable con una dosis única de 25 mg de warfarina dado lugar a un aumento significativo en la AUC media (63) y la vida media (36) de S-warfarina. El tiempo de protrombina media (PT) se incrementó en aproximadamente 35. Esta interacción es probablemente debido a una inhibición por zafirlukast del sistema de la isoenzima citocromo P450 2C9. Los pacientes en tratamiento anticoagulante warfarina oral y ACCOLATE deben tener sus tiempos de protrombina monitoreados de cerca y la dosis de anticoagulante ajustarán en consecuencia (ver Advertencias, concomitante Administración warfarina). Estudios de interacción fármaco-fármaco con ACCOLATE y otros fármacos que son metabolizados por el citocromo P450 2C9 isoenzima (por ejemplo, tolbutamida, fenitoína, carbamazepina) se han llevado a cabo, sin embargo, se debe tener cuidado cuando se administra conjuntamente ACCOLATE con estos fármacos. En un estudio de interacción farmacológica en 11 pacientes asmáticos, la coadministración de una dosis única de zafirlukast (40 mg) con eritromicina (500 mg tres veces al día durante 5 días) al estado de equilibrio generado una disminución en los niveles medios en plasma de zafirlukast en aproximadamente un 40 debido a la una disminución de la biodisponibilidad zafirlukast. La coadministración de zafirlukast (20 mg / día) o placebo en el estado estacionario con una dosis única de la preparación de teofilina de liberación sostenida (16 mg / kg) en 16 niños y niñas sanos (6 a 11 años de edad) no dio lugar a diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de la teofilina. La coadministración de zafirlukast (80 mg / día) en el estado estacionario con una sola dosis de una preparación de teofilina líquido (6 mg / kg) en 13 pacientes asmáticos, 18 a 44 años de edad, resultó en una disminución significa niveles plasmáticos de zafirlukast en aproximadamente 30, pero no se observó ningún efecto sobre los niveles de teofilina en plasma. Los casos raros de pacientes que aumentaron los niveles de teofilina con o sin signos clínicos o síntomas de toxicidad por teofilina después de la adición de ACCOLATE haber sido informado de un régimen de teofilina existente. El mecanismo de la interacción entre ACCOLATE y la teofilina en estos pacientes es desconocido (ver Reacciones adversas). La coadministración de zafirlukast (40 mg / día) con aspirina (650 mg cuatro veces al día) produjo un aumento de los niveles medios en plasma de zafirlukast en aproximadamente 45. En una simple ciego, de grupos paralelos, estudio de 3 semanas de duración en 39 mujeres sanas tomando anticonceptivos orales, 40 mg dos veces al día de zafirlukast no tuvieron efecto significativo sobre las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol o la eficacia anticonceptiva. (Por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina, ciclosporina, cisaprida) No se han realizado estudios formales de interacción fármaco-fármaco entre ACCOLATE y los medicamentos comercializados que son metabolizados por la isoenzima P450 3A4 (CYP3A4). Como ACCOLATE es conocido por ser un inhibidor de CYP3A4 in vitro. es razonable realizar un seguimiento clínico apropiado cuando estos fármacos se administran conjuntamente con ACCOLATE. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: En estudios de carcinogenicidad de dos años, zafirlukast se administró en dosis dietéticas de 10, 100 y 300 mg / kg a ratones y 40, 400, y 2000 mg / kg a ratas. Los ratones machos a una dosis oral de 300 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos y en niños sobre una base de mg / m2) mostraron un aumento en la incidencia de adenomas hepatocelulares ratones hembra a esta dosis mostró una una mayor incidencia de cuerpo entero sarcomas histocytic. Las ratas macho y hembra en una dosis oral de 2000 mg / kg / día (aproximadamente, 160 veces la exposición al fármaco más metabolitos de la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos y en niños sobre la base de una comparación de la plasma área bajo la curva de los valores de AUC) de zafirlukast mostró una mayor incidencia de la vejiga urinaria papilomas de células de transición. Zafirlukast no era tumorigénico en dosis orales de hasta 100 mg / kg (aproximadamente 10 veces la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos y en niños sobre una base de mg / m2) en ratones y en dosis orales de hasta 400 mg / kg (lo que resulta en aproximadamente 140 veces la exposición al fármaco más metabolitos de la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos y en niños en base a una comparación de los valores de AUC plasma) en ratas. La importancia clínica de estos hallazgos para el uso a largo plazo de ACCOLATE es desconocido. El zafirlukast no mostró evidencia de potencial mutagénico en el ensayo microbiano inversa, en 2 mutación puntual hacia adelante (CHO-HGPRT y linfoma de ratón) ensayos o en dos ensayos para aberraciones cromosómicas (el periférico de linfocitos de sangre ensayo clastogénico humano in vitro y el hueso de rata in vivo ensayo de micronúcleos en médula ósea). No hay evidencia de alteración de la fertilidad y la reproducción se observó en ratas machos y hembras tratadas con zafirlukast en dosis orales de hasta / kg 2000 mg (dosis diaria recomendada aproximadamente 410 veces la dosis máxima oral en adultos sobre una base de mg / m2). Embarazo Categoría B: No teratogenicidad se observó a dosis orales de hasta 1600 mg / kg / día en ratones (aproximadamente 160 veces la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos sobre una base de mg / m2), hasta 2000 mg / kg / día en ratas (aproximadamente 410 veces la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos sobre una base de mg / m2) y hasta 2000 mg / kg / día en macacos cangrejeros (que resultó en aproximadamente 20 veces la exposición al fármaco más metabolitos en comparación con la de la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos basado en la comparación de los valores de AUC). A una dosis oral de 2000 mg / kg / día en ratas, la toxicidad y las muertes maternas se observaron con mayor incidencia de resorción fetal temprana. Los abortos espontáneos se produjeron en macacos de Java en la dosis oral tóxica para la madre de 2000 mg / kg / día. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, ACCOLATE debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Madres lactantes: El zafirlukast se excreta en la leche materna. Tras repetidas de 40 mg dos veces al día de dosificación en mujeres sanas, las concentraciones medias en estado estacionario de zafirlukast en la leche materna fueron de 50 ng / ml en comparación con 255 ng / ml en el plasma. Debido al potencial de tumorigenicidad muestra de zafirlukast en ratones y ratas estudios y la sensibilidad mejorada de ratas recién nacidas y perros a los efectos adversos de zafirlukast, ACCOLATE no debe ser administrada a las madres que están amamantando. Uso pediátrico: La seguridad de ACCOLATE a dosis de 10 mg dos veces al día se ha demostrado en 205 pacientes pediátricos de 5 a 11 años de edad en los ensayos controlados con placebo que duran hasta seis semanas y con 179 pacientes en este grupo de edad que participan en las 52 semanas de tratamiento en una extensión abierta. La eficacia de ACCOLATE para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma en pacientes pediátricos 5 a 11 años de edad se basa en una extrapolación de la eficacia demostrada de ACCOLATE en adultos con asma y la probabilidad de que el curso de la enfermedad, y la fisiopatología y el efecto drogas son sustancialmente similares entre las dos poblaciones. La dosis recomendada para los pacientes de 5 a 11 años de edad se basa en una comparación de un estudio cruzado de la farmacocinética de zafirlukast en adultos y pacientes pediátricos, y en el perfil de seguridad de zafirlukast en pacientes adultos y pediátricos con dosis iguales o superiores de la dosis recomendada. La seguridad y eficacia de zafirlukast para los pacientes pediátricos menores de 5 años de edad no ha sido establecida. El efecto de ACCOLATE en el crecimiento en niños no ha sido determinada. Uso geriátrico: Basado en la comparación de un estudio cruzado, el pase de zafirlukast se reduce en pacientes de 65 años de edad y mayores que tales Cmax y AUC son aproximadamente de 2 a 3 veces mayores que las de los pacientes más jóvenes (ver Dosis y administración y FARMACOLOGÍA CLÍNICA ). Un total de 8094 pacientes fueron expuestos al zafirlukast en América del Norte y los ensayos clínicos controlados con placebo a corto plazo europeos. De estos, 243 pacientes eran de edad avanzada (mayores de 65 años y mayores). No diferencia global en los eventos adversos se observó en los pacientes de edad avanzada, a excepción de un aumento en la frecuencia de las infecciones en los pacientes de edad avanzada zafirlukast tratados en comparación con pacientes de edad avanzada tratados con placebo (7,0 frente a 2,9). Las infecciones no fueron graves, se concentraron en el tracto respiratorio inferior, y no requieren la interrupción del tratamiento. Un estudio abierto, no controlado juicio, de 4 semanas de 3759 pacientes asmáticos comparó la seguridad y eficacia de ACCOLATE 20 mg dos veces al día en tres grupos de edad de los pacientes, los adolescentes (12-17 años), adultos (18-65 años), y de edad avanzada (de más de 65 años). Un mayor porcentaje de pacientes de edad avanzada (N384) informó eventos adversos en comparación con los adultos y adolescentes. Estos pacientes de edad avanzada mostraron menor mejoría en medidas de eficacia. En los pacientes de edad avanzada, los eventos adversos que ocurren en más de 1 de la población incluyeron dolor de cabeza (4,7), diarrea y náuseas (1,8) y faringitis (1.3). Los ancianos reportaron el porcentaje más bajo de las infecciones de los tres grupos de edad en este estudio. Adultos y niños de 12 años de edad y mayores La base de datos de seguridad para ACCOLATE consta de más de 4000 voluntarios sanos y pacientes que recibieron ACCOLATE, de los cuales 1723 eran asmáticos incluidos en los ensayos de duración de 13 semanas o más. Un total de 671 pacientes recibieron ACCOLATE durante 1 año o más. La mayoría de los pacientes eran de 18 años de edad o más sin embargo, 222 pacientes entre las edades de 12 y 18 años recibieron ACCOLATE. Una comparación de los eventos adversos reportados por 1 de los pacientes tratados con zafirlukast, y con tasas numéricamente mayor que en los pacientes tratados con placebo, se muestra para todos los ensayos en la tabla de abajo. La frecuencia de eventos adversos menos comunes fue comparable entre ACCOLATE y el placebo. En raras ocasiones, las elevaciones de una o más enzimas hepáticas se han producido en los pacientes que recibieron ACCOLATE en ensayos clínicos controlados. En los ensayos clínicos, la mayoría de ellas se han observado a dosis cuatro veces mayor que la dosis recomendada. Los siguientes eventos hepáticos (que se han producido principalmente en las mujeres) se han registrado en la vigilancia posterior de reacciones adversas de los pacientes que han recibido la dosis recomendada de ACCOLATE (40 mg / día): casos de hepatitis sintomática (con o sin hiperbilirrubinemia) y sin otra atribuible y rara vez causar, hiperbilirrubinemia y sin otras pruebas de función hepática elevada. En la mayoría, pero no todos los informes posteriores a la comercialización, los síntomas de los pacientes disminuyeron y las enzimas hepáticas volvieron a la normalidad o casi normal después de suspender ACCOLATE. En casos raros, los pacientes han presentado con hepatitis fulminante o progresado a insuficiencia hepática, el trasplante de hígado y la muerte (ver Advertencias y Precauciones, hepatotoxicidad, información para los pacientes). En los ensayos clínicos, una mayor proporción de pacientes zafirlukast mayores de 55 años de infecciones reportadas en comparación con los pacientes tratados con placebo. Un hallazgo similar no se observó en otros grupos de edad estudiados. Estas infecciones fueron leves o moderadas y afectaron principalmente el tracto respiratorio. Infecciones se produjeron por igual en ambos sexos, fueron proporcionales a la dosis de miligramos totales de la exposición zafirlukast, y se asociaron con la administración concomitante de corticosteroides inhalados. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida. En casos raros, los pacientes en tratamiento ACCOLATE pueden presentar eosinofilia sistémica, neumonía eosinofílica, o las características clínicas de vasculitis consistente con el síndrome de Churg-Strauss, una condición que a menudo se trata con terapia con esteroides sistémicos. Estos eventos generalmente, pero no siempre, se han asociado con la reducción de la terapia de esteroides orales. Los médicos deben estar alerta a la eosinofilia, erupción vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y / o neuropatía presentando en sus pacientes. Una asociación causal entre ACCOLATE y estas condiciones subyacentes no se ha establecido (ver Precauciones, eosinófilos Condiciones). eventos adversos neuropsiquiátricos, incluyendo el insomnio y la depresión, se han reportado en asociación con la terapia ACCOLATE (ver Precauciones, eventos neuropsiquiátricos). Las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria, angioedema y erupciones cutáneas, con o sin formación de ampollas, también se han reportado en asociación con la terapia ACCOLATE. Además, ha habido informes de pacientes que experimentaron agranulocitosis, sangrado, moretones, o edema, artralgia, mialgia, malestar general, y el prurito asociado con la terapia ACCOLATE. Los casos raros de pacientes que aumentaron los niveles de teofilina con o sin signos clínicos o síntomas de toxicidad por teofilina después de la adición de ACCOLATE haber sido informado de un régimen de teofilina existente. El mecanismo de la interacción entre ACCOLATE y la teofilina en estos pacientes es desconocido y no lo predicho por los datos disponibles en el metabolismo in vitro y los resultados de dos estudios de interacción farmacológica clínica (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y PRECAUCIONES, Interacciones de Fármacos). Los pacientes pediátricos 5 a 11 años de edad ACCOLATE se ha evaluado la seguridad en 788 pacientes pediátricos de 5 a 11 años de edad. En conjunto, 313 pacientes pediátricos fueron tratados con ACCOLATE 10 mg dos veces al día o más durante al menos 6 meses, y 113 de ellos fueron tratados durante un año o más en ensayos clínicos. El perfil de seguridad de ACCOLATE 10 mg dos veces al día-versus placebo en los de 4 y 6 semanas de pruebas de doble ciego fue generalmente similar a la observada en los ensayos clínicos adultos con ACCOLATE 20 mg dos veces al día. En los pacientes pediátricos que reciben ACCOLATE en ensayos clínicos con dosis múltiples, los siguientes eventos ocurrieron con una frecuencia de 2 y con mayor frecuencia que en los pacientes pediátricos que recibieron el placebo, independientemente de la evaluación de causalidad: dolor de cabeza (4,5 frente a 4,2) y dolor abdominal (2,8 vs . 2.3). La experiencia posterior a la comercialización en este grupo de edad es similar a la observada en adultos, incluyendo la disfunción hepática, que puede conducir a insuficiencia hepática. No se produjeron muertes a dosis de zafirlukast orales de 2000 mg / kg en ratones (aproximadamente 210 veces la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos y niños sobre una base de mg / m2), 2000 mg / kg en ratas (aproximadamente 420 veces el máximo recomendado dosis diaria oral en adultos y niños en un / base de mg m 2), y 500 mg / kg en perros (aproximadamente 350 veces la dosis máxima recomendada diaria oral en adultos y niños en un / base de mg m 2). La sobredosis con ACCOLATE ha sido reportado en pacientes que sobrevivieron cuatro dosis reportadas tan altas como 200 mg. Los síntomas predominantes reportadas después de una sobredosis ACCOLATE fueron erupción cutánea y malestar estomacal. No se observaron efectos tóxicos agudos en humanos que podrían atribuirse sistemáticamente a la administración de ACCOLATE.
