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El sistema transdérmico La selegilina (Emsam) Dr. Jessen es director de Información Médica en Bristol-Myers Squibb en Plainsboro, Nueva Jersey. El Dr. Kovalick es Director de Global Medical Escritura en Amgen. El Dr. Azzaro es Presidente de AJA PharmaServices en Tarpon Springs, California. Pronóstico de drogas es una columna regular coordinado por Alan Caspi, PhD, Farmacia, MBA, Presidente de Caspi Associates en Nueva York, Nueva York Copyright 2008, MediMedia EE. UU., Inc. Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC. Resumen Aunque los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) al mismo tiempo representan el pilar del tratamiento para el trastorno depresivo mayor (TDM), el riesgo de reacciones hipertensivas agudas tras la ingestión de alimentos ricos en tiramina y la consiguiente necesidad de restringir la tiramina dietética representan una barrera para su uso. En este artículo, presentamos una visión general de la eficacia y seguridad de una formulación transdérmica de la selegilina IMAO para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. El suministro transdérmico de la selegilina en la dosis eficaz de 6 mg cada 24 horas elimina la necesidad de una dieta tiramina-restringido. Nuestro énfasis en los posibles interacciones y contraindicaciones drugdrug debe ser útil a los médicos que aconsejan a pacientes con trastorno depresivo mayor. INTRODUCCIÓN A pesar de la amplia disponibilidad de terapias clínicamente eficaces para la depresión, tanto como 50 de los pacientes que comienzan el tratamiento no responden a la misma, y ​​hasta los 30 no obtendrá todos los beneficios de una gama de regímenes de terapia. 1 Como reflejo de su eficacia establecida, la seguridad, y el uso clínico generalizado, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) orales fueron el pilar de la terapia trastorno depresivo mayor (MDD) durante la década de 1950. Sin embargo, los informes de eventos adversos graves, incluyendo reacciones hipertensivas agudas tras la ingestión de alimentos ricos en tiramina como el queso curado, 2 y la subsiguiente necesidad de restringir la ingesta dietética de tiramina con el tratamiento con IMAOs llevado a una disminución en el uso de estos agentes. A pesar de estos obstáculos, muchos psiquiatras creen que los IMAO están infrautilizadas actualmente en la práctica clínica, 3. 4, especialmente dada su probada eficacia en la depresión atípica, 5 y 17 de la depresión bipolar. 14. 18. 19 Como resultado, se han hecho esfuerzos considerables para desarrollar un antidepresivo IMAO que puede superar estas limitaciones. Transdérmica selegilina (Emsam, Somerset / Bristol-Myers Squibb) es la primera opción terapéutica de este tipo debe ser aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Dado el papel primordial de los farmacéuticos y médicos en aconsejar a los pacientes sobre el uso de medicaciones concomitantes, se describe la eficacia, seguridad, interacciones potenciales y contraindicaciones del sistema de selegilina transdérmica (STS). Un novedoso sistema de despliegue El STS tiene un sistema de transporte único que fue diseñado para superar las limitaciones asociadas con los IMAO oral, en particular las relativas a las restricciones dietéticas. La monoamino oxidasa (MAO) en el tracto gastrointestinal (GI) (predominantemente la MAO-A isoenzima) es una enzima clave en el metabolismo de la tiramina. Cuando MAO-A en el tracto GI se inhibe suficientemente, tiramina no puede ser metabolizado que entra en la circulación sistémica, lo que resulta en una elevación de la presión arterial y que puede conducir a una crisis hipertensiva. 2. 20 Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los STS permiten la inhibición de la MAO-A y MAO-B en el sistema nervioso central (CNS), mientras que la limitación de MAO-A la inhibición en la mucosa intestinal y el hígado. A la dosis de selegilina efectiva de 6 mg cada 24 horas, la aplicación de sistemas dérmica permite dirigido inhibición de MAO enzimas en el CNS, sin aumentar significativamente la sensibilidad a la tiramina dietética, eliminando así la necesidad de modificaciones en la dieta de alimentos que contienen tiramina a esta dosis. 21 EFICACIA Y SEGURIDAD Eficacia La eficacia y la tolerabilidad de la STS a una dosis de 6 mg cada 24 horas en el TDM se ha demostrado en varios ensayos clínicos controlados con placebo a corto plazo y largo plazo. También se evaluó en un estudio de dosis flexible. Bodkin y Amsterdam 22 En un corto plazo, estudio aleatorizado, doble ciego de seis punto final weekss, el STS mostraron una eficacia significativamente mayor, en comparación con el placebo, de acuerdo con: el 17 ítems Escala de Hamilton para la depresión (HAM-D-17 ) (P 0.01). la escala HAM-D de 28 ítems (P 0,004). la Montgomery P 0,005). Mayores reducciones en las puntuaciones medias se produjeron ya en la primera semana de tratamiento STS, en comparación con el placebo. 22 Además, significativamente mayor de pacientes STS logra una reducción de 50 o más en ambos totales HAM-D-17 puntuaciones (37,5 vs. 22,7 P 0,04) y HAM-D-28 puntuaciones (37,5 vs. 22,7 P 0,03) en el estudio P 0.04). La eficacia también se evaluó con la gravedad clínica Global Impression (CGI) de las medidas de enfermedad y la mejoría. Mayor mejoría global se observó con el STS que con placebo (42 frente a 27 P 0,03). Feiger et al. 23 En un segundo corto plazo, el estudio de ocho semanas (n 265), los pacientes con depresión moderada a severa recibieron una dosis flexible de la STS de 6 a 12 mg / 24 horas o placebo una vez al día sin restricciones de tiramina en la dieta. Los pacientes que recibieron el STS experimentaron mayores reducciones en el punto final (ocho semanas): HAM-D-28 las puntuaciones de línea de base (STS 28,3 P 0,03). MADRS puntuaciones (STS de referencia 29.3 P 0,02). Inventario de la sintomatología depresiva-mismo Calificación puntuaciones (STS de referencia 37.3 P 0,03), en comparación con el placebo. En este estudio, los pacientes que recibieron el STS también mostraron mejoras significativas desde el inicio, en comparación con el placebo, para el resultado secundario de la HAM-D-Bech 6 puntuaciones (que representan a los síntomas depresivos básicos) (STS de referencia 12.4 P 0,01). Ámsterdam 24 En un estudio adicional a corto plazo, 289 pacientes recibieron o bien la STS de 6 mg / 24 horas (n 145) o placebo (n 144) una vez al día durante ocho semanas. Los pacientes no tienen que seguir una dieta con restricción de tiramina. En el estudio P 0,06). Amsterdam y Bodkin 25 En un estudio doble ciego, estudio de prevención de recaídas y controlado con placebo a largo plazo, 322 pacientes que habían respondido a las 10 semanas de STS abiertos de 6 mg / 24 horas fueron seleccionados al azar para recibir ya sea transdérmica selegilina 6 mg / 24 horas o placebo una vez al día durante hasta 52 semanas. No se necesitaron restricciones tiramina en la dieta. La recaída se define como el cumplimiento de estos criterios en dos visitas consecutivas: una puntuación HAM-D-17, de 14 o más alto una puntuación CGI de 3 o superior con un aumento de dos puntos a partir de los criterios de puntuación de referencia para el trastorno depresivo mayor, tal como se define en el Diagnostic Statistical Manual de los Trastornos mentales (DSM-IV) en la semana 26, significativamente menos pacientes STS-tratados (16.8) que los pacientes tratados con placebo (29,4) experimentó una recaída (P 0,005). STS eficacia se mantuvo durante todo el estudio, con un número significativamente menor STS pacientes que experimentan una recaída en la semana 52 (17), en comparación con los pacientes tratados con placebo (30,7 P 0,003). Los pacientes que completaron el estudio también experimentaron un tiempo significativamente más largo hasta la recaída más de 52 semanas, en comparación con los que recibieron placebo (p 0,005). La seguridad y tolerabilidad del parche STS en los agudos 22 24 y 25 a largo plazo estudios ya descritos, selegilina transdérmica fue bien tolerado y no se observaron diferencias significativas en las tasas de abstinencia del tratamiento entre STS y los grupos de placebo. Los eventos adversos más comunes que se produjeron con el uso a largo plazo STS incluyeron reacciones de la zona de aplicación, infección, insomnio y dolor de cabeza. 25 La tasa de ocurrencia de eventos adversos con los STS fue similar a la observada en los pacientes tratados con placebo a excepción de reacciones en el sitio de aplicación. En un estudio de 52 semanas, se observó también 25 una tendencia hacia un aumento de la incidencia del insomnio en los pacientes tratados con STS. reacciones sitio de aplicación, que generalmente consistían en leve a moderada picazón, enrojecimiento e hinchazón, fueron los eventos adversos más problemáticos asociados a STS parches. Sin embargo, estas reacciones son normalmente transitoria, de corta duración, y de leve a moderada en intensidad, y por lo general resuelven dentro de varias horas después de la retirada del parche. El parche no debe aplicarse a un área de la piel irritada, rotos, cicatrices o callosa, y una nueva zona de aplicación debe ser seleccionado con cada nuevo parche para evitar una reacción en el sitio. Los casos de irritación persistente deben ser remitidos a un médico. No se reportaron casos de crisis hipertensiva en ninguno de los ensayos clínicos controlados. Aplicaciones clínicas: abordar las necesidades insatisfechas de la cantidad considerable de pacientes con depresión, incluyendo aquellos que no responden adecuadamente a, o que no toleran la terapia antidepresiva existente, se necesitan opciones alternativas. Los datos clínicos en relación con el parche STS demostrar tanto su seguridad y eficacia aguda y de largo plazo en pacientes con trastorno depresivo mayor. En particular, como el primer antidepresivo disponible para la administración transdérmica, la STS ofrece los beneficios de un IMAO eficaz sin la necesidad de modificaciones en la dieta a la dosis efectiva más baja (6 mg / 24 horas). Por lo tanto, el STS puede ofrecer una opción terapéutica prometedora alternativa para los pacientes con única respuesta parcial o no a la terapia inicial MDD. Aunque la STS ofrece varias ventajas sobre los inhibidores de la MAO oral (es decir, una interacción mínima con tiramina dietética y, posiblemente, un inicio más rápido de la acción terapéutica), se necesitan estudios adicionales con el fin de evaluar más a fondo esta población y su capacidad de respuesta al sistema. Consideraciones prácticas Dosis STS parches están disponibles en tres dosis: 6, 9, y 12 mg cada 24 horas. No hay modificaciones en la dieta son necesarios en las dosis de partida y de destino recomendados para el 6-mgrs / 24 horas. STS altas dosis de 9 y 12 mg / 24 horas también son eficaces, pero los estudios no fueron diseñados para evaluar la eficacia mejorada en dosis más altas. Sobre la base de los más limitados datos disponibles para las dosis de 9 y 12 mg / 24 horas, los efectos de los alimentos no se pueden descartar, por tanto, los pacientes que recibieron estas dosis deben seguir las modificaciones dietéticas que incluyen la evitación de alimentos y bebidas ricos en tiramina durante el tratamiento y hasta dos semanas después de la terapia se ha completado. modificaciones en la dieta también se deben seguir durante dos semanas después de una reducción de la dosis de 6 mg / 24 horas. 26 es necesario para los pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada ajustar la dosis. La dosis diaria recomendada para los pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad y mayores) es de 6 mg / 24 horas cuidadoso seguimiento de estos pacientes es necesario si la dosis se incrementa aún más. 26 Aplicando el parche Patch El STS debe aplicarse cada 24 horas, y se debe cambiar al mismo tiempo cada día. Los pacientes deben quitar el parche viejo antes de aplicar una nueva. El parche se aplica a la piel seca, lisa en la parte superior del pecho pacientes o la parte posterior (por debajo del cuello y por encima de la cintura), el muslo superior, o a la superficie exterior de la parte superior del brazo. Un nuevo sitio debe ser elegido cada vez que se cambia el parche. La zona de aplicación debe estar libre de tejido peludo, aceitosa, irritada, o rota, y el parche no debe ser colocado en la ropa de los pacientes es escaso, ya que esto puede hacer que el parche se le pegue. Interacciones y contraindicaciones DRUGDRUG A pesar del uso generalizado de los inhibidores de la MAO en los últimos 50 años, sus interacciones farmacocinéticas aún no se han aclarado completamente. 27. 28 El potencial de interacciones entre los STS y el alcohol, alprazolam (Xanax, Pfizer), ibuprofeno, levotiroxina (Synthroid, Abbott), olanzapina (Zyprexa, Lilly), y la warfarina (Coumadin, Bristol-Myers Squibb) han sido objeto de varios estudios, ninguno de los cuales ha confirmado un perfil farmacocinético alterado de cualquiera de selegilina o el agente de prueba. Sin embargo, el potencial de interacciones drugdrug se ha identificado con la carbamazepina (Tegretol, Novartis) y algunos agentes simpaticomiméticos. Al igual que con otros inhibidores de la MAO, estos agentes están contraindicados en pacientes que utilizan el STS (Tabla 1). 26 medicamentos contraindicados para los pacientes que utilizan el Sistema de Carbamazepina La selegilina transdérmica puede causar una disminución en la exposición al fármaco, aunque ligeramente aumentado los niveles de selegilina y se observaron sus metabolitos después de una sola aplicación de la STS de 6 mg / 24 horas en sujetos que habían recibido carbamazepina 400 mg / día durante 14 días. 26 Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. Para los agentes simpaticomiméticos, los estudios farmacocinéticos han demostrado que la administración de la STS a una dosis de 6 mg / 24 horas con fenilpropanolamina (PPA) 25 mg cada cuatro horas durante 24 horas no afecta a la farmacocinética de la PPA. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de elevaciones de la presión arterial significativas con el STS más que con PPA PPA solo, lo que sugiere una posible interacción farmacodinámica. 26 Dar la STS a una dosis de 6 mg / 24 horas durante 10 días con pseudoefedrina (60 mg tres veces al día) no afectó a las propiedades farmacocinéticas de pseudoefedrina. 26 Al igual que con otros inhibidores de la MAO, el STS no debe administrarse con productos fríos o preparados adelgazantes que contienen vasoconstrictores, incluyendo las anfetaminas y otros agentes simpaticomiméticos (ver Tabla 1). Hay otros medicamentos que están contraindicados con el STS, tales como: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN). Hierba de San Juan. meperidina (Demerol, Sanofi-Synthelabo). agentes analgésicos: tramadol (Ultram, PriCara), metadona (dolofina, Roxane), y propoxifeno (Darvon, AAIPharma / Xanodyne). preparaciones para el resfriado o la tos que contienen dextrometorfano. selegilina oral y otros inhibidores de la MAO no deben utilizarse concomitantemente con la STS (ver Tabla 1). Contraindicaciones con otros antidepresivos tienen mucho que ver con la toxicidad del SNC (), que se ha informado en estudios de caso. 29 Toxicidad La serotonina se caracteriza por la excitación neuromuscular (hiperreflexia, mioclonía, rigidez), estimulación autonómica (hipertermia, taquicardia, temblores, rubor), y un estado mental alterado (ansiedad, agitación, confusión). Toxicidad La serotonina puede ser leve, con características que podrían no ser una preocupación para el paciente moderada, con una toxicidad que causa significativa, pero no la angustia mortal o grave, que consiste en una emergencia médica caracterizada por la rápida aparición de hipertermia severa, rigidez muscular, y múltiple Falla de organo. 29 Un aumento de la toxicidad en el SNC se ha observado en informes de casos de pacientes que recibieron tratamiento con un IMAO con o poco después de la administración de ISRS. 30 37 Dos informes de casos individuales de los pacientes han descrito reacciones similares con selegilina oral y los ISRS. 38. 39 Sin embargo, en los pacientes con Parkinson 42 En general, la calidad de la evidencia es pobre y se necesitan más estudios para examinar las interacciones medicamentosas con los medicamentos antidepresivos. Debido a su inhibición irreversible de la MAO, los efectos fisiológicos de los IMAO pueden persistir durante un máximo de tres semanas después de que se interrumpieron. 43 Por lo tanto, se recomienda un período de lavado de 14 días antes de la terapia antidepresiva alternativa se inicia con el fin de prevenir potencialmente graves interacciones farmacodinámicas. precauciones similares se deben tomar cuando los pacientes cambian de uno a otro IMAO, aunque interruptores más rápidos (de uno a ocho días) se han realizado de forma segura. 44. 45 La práctica de evitar la meperidina analgésico narcótico en pacientes que reciben inhibidores de la MAO se basa en los datos de los informes de casos con los IMAO no selectivo 46 55 En particular, alternativas terapéuticas están disponibles para otros medicamentos contraindicados (Tabla 2). 56 Over-the-Medicamentos de venta libre no está contraindicado para pacientes que utilizan el sistema transdérmico selegilina Por ejemplo, Tylenol Cold día y la noche están contraindicados debido a su inclusión de seudoefedrina y el dextrometorfano Sin embargo, el alivio del frío Tylenol, así como la fórmula nocturna contiene paracetamol y difenhidramina y representa una alternativa para los pacientes que necesitan la STS. Debido a que los nombres de marca de estos medicamentos pueden ser similares, el farmacéutico o el médico puede aconsejar a los pacientes para comprobar el contenido del producto, así como el nombre de marca para los componentes contraindicados. Esto es especialmente importante, porque los ingredientes de over-the-counter productos pueden cambiar, haciendo necesario que los pacientes comprobar cada compra. El parche STS también está contraindicado en pacientes sometidos a cirugía electiva con anestesia general en esta situación, el STS se debe suspender al menos 10 días antes del procedimiento. Si la cirugía es necesaria antes, agentes tales como las benzodiazepinas, mivacurio (Mivacron, Abbott), la morfina, la codeína y pueden ser utilizados con precaución. Además, los anestésicos locales que contienen vasoconstrictores simpaticomiméticos deben ser evitados. Aunque los datos no sugieren la necesidad de una dieta modificada en el STS dosis de 6 mg / 24 horas, debido a los limitados datos disponibles, la ingestión de alimentos y bebidas que contienen tiramina está contraindicado para los pacientes que recibieron el STS en dosis más altas y durante un máximo a dos semanas después de la terapia se interrumpe o se reduce a la dosis de 6 mg / 24 horas. 26 Tabla 3 se presentan algunos alimentos y bebidas ricos en tiramina para evitar, incluyendo la edad o fermentados carnes, aves y pescados, quesos curados, vainas de la haba, extracto de levadura concentrada, la mayoría de los productos de la soja, y todas las variedades de cerveza de grifo. 57 Al igual que con otros antidepresivos, no se recomienda el uso concomitante de alcohol con el STS. Las modificaciones en la dieta necesaria para pacientes que usan el sistema transdérmico mg de selegilina 9 y 12 mg / 24 horas Conclusión Los datos clínicos en relación con el parche Emsam demostrar tanto su corto plazo y la seguridad a largo plazo y la eficacia en pacientes con trastorno depresivo mayor. En particular, la STS ofrece varias ventajas a los administrados por vía oral IMAO, incluido el derecho a modificaciones tiramina en la dieta a una dosis de 6 mg / 24 horas y un perfil de efectos secundarios favorables. Teniendo en cuenta sus posiciones en la vía de la atención, los farmacéuticos y los médicos juegan un papel importante en aconsejar a los pacientes sobre la posibilidad de interacciones con otros medicamentos y tratamientos alternativos. En consecuencia, el conocimiento de las interacciones potenciales que se pueden encontrar con el STS optimizará el uso de IMAO como una alternativa para los pacientes con trastorno depresivo mayor. Agradecimientos Shahid Salaria, PhD, de Medicus Internacional proporcionó apoyo editorial. Notas al pie de Divulgación: La financiación fue proporcionada por Bristol-Myers Squibb. El Dr. Jessen es un empleado y accionista de Bristol-Myers Squibb anteriormente se desempeñó como consultor de McNeil Pediatría y ha sido miembro del altavoz en este momento está consultor en la industria farmacéutica y es Presidente de PharmaServices AJA en Tarpon Springs, Florida . Referencias 1. Thase ME. Las alternativas terapéuticas para la depresión difícil de tratar: una revisión descriptiva del estado de la evidencia. SNC Spectr. 2004 9 (11): 808816. PubMed 818821. 2. Blackwell B, Marley E. Interacciones de queso y de sus constituyentes con inhibidores de la monoamino oxidasa. Br J Pharmacol Chemother. 1966 26 (1): 120.141. PMC artículo libre PubMed 3. Nierenberg AA. La elección del tratamiento antidepresivo después de una falla: Una encuesta de los psiquiatras del noreste. 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